项目介绍

1. 痛点问题

手性药物乃至各种精细和大宗化学品的高效、低碳、绿色合成新路线对于我国碳中和战略、大健康战略以及我国经济、社会发展及人民健康都至关重要。

手性化学品的特点是附加值高，其合成路线灵活且开发周期短。预计 2026 年全球手性化学品市场规模将达1332 亿美元。但是，目前的手性化学品合成工艺通常都采用化学法路线，合成难度大、步骤多、路线长；一般采用小规模批次生产工艺，装置自动化水平低，原子经济性、过程经济性提升空间很大。此外，合成过程中还经常大量使用有机溶剂和助剂，使得常规生物酶易失活，难以长时间工业应用；还导致三废排放多，环境污染和资源浪费严重。很多精细/大宗化学品的生产工艺也存在类似问题。

2. 解决方案

红球菌是具有高抗逆性（耐有机溶剂、耐高温、耐酸碱）的特殊放线菌。基于红球菌开发可普适性高表达各种外源功能酶的全细胞催化平台技术，有望开创性解决手性医药中间体及一些精细/大宗化学品现有制备工艺中路线长、工艺复杂、原子经济性差、环境污染严重等各种主要问题，显著降低生产成本和三废排放。为此，团队经过近20年的深耕钻研，克服了红球菌GC含量高达70%从而基因操作困难、限制修饰系统强大且未知从而基因编辑困难等众多难点，实现红球菌基因组高效编辑、填补红球菌重要基因元件、遗传工具、基因型-表型构效关系等研究空白，成功开发功能强大的红球菌基因改造工具箱，获得了一系列性能优异的基因重组红球菌全细胞催化剂，红球菌（腈水合酶）全细胞催化生产丙烯酰胺已经实现产业化且创造显著效益。

基于本技术成果，还可以实现各种外源功能酶在红色红球菌中的高表达，表达量可达到细胞蛋白的50%左右，且具有良好的抗逆性。因此，利用红球菌细胞的独特抗逆性，结合生物酶的温和高效催化优势，面向产业化开发红球菌高表达各种功能酶并进行全细胞催化生产手性/精细/大宗化学品的平台技术，对于我国碳中和战略、大健康战略以及创新驱动发展战略等重要国策都将做出贡献。

竞争优势分析

本项目独具优势的重组红球菌全细胞催化技术，拥有近20年红球菌研究与产业化经验积淀。一方面全细胞催化工艺无需酶的分离提取和固定化，可直降30-70%的生产成本，是高效、稳定、便捷的先进生物制造方式；另一方面，红球菌具有高抗逆性，其还拥有可以使用廉价尿素为诱导剂高表达胞内酶的特性。红球菌的高有机溶剂耐受性、高活性、高工业应用成熟度的突出优点，已经经过了20多年丙烯酰胺产业化生产实践的检验。

本成果完成了红色红球菌重要基因元件、基因型-表型构效关系等研究与基因编辑方法开发。研究表明，其它微生物，如大肠杆菌、浑浊红球菌等体系的基因编辑技术不能直接用于红色红球菌。

本成果还实现了外源先进酶分子广谱性高表达，构建了性能优异的产酰胺、羧酸、手性醇等化学品的红球菌全细胞催化剂（包括转氨酶、环氧化物水解酶、腈水解酶全细胞催化剂等），为一系列高性能红球菌全细胞催化剂开发及特种化学品、手性药物生产提供了强有力的支撑。

尤其是，微生物全细胞催化的形式，在各种产业化应用的生物催化工艺中，具有生产流程短（不需要细胞破碎、酶分离提取乃至酶固定化等后续工序）且稳定性突出、成本低的显著优势，从而有望广泛用于多种手性医药中间体的工业化生产。